1929年2月，蔡会文率部随红四军转战赣南闽西，不久升任红四军第三总队第一支队政委。同年12月，出席古田会议。1930年8月任红一军团第三军政委，与军长黄公略率部参加中央革命根据地第一、二、三次反“围剿”，第三军在第一次反“围剿”中活捉张辉瓒，毛泽东曾赋诗赞扬。

    1932年1月，蔡会文任江西军区政治部主任，同年10月调任湘赣军区总指挥兼政委，并兼红八军政委。同时任中共湘赣省委执行委员。1933年春，蔡会文与军长萧克指挥红八军参加湘赣革命根据地第四次反“围剿”作战，连战连捷。同年6月，任红六军团十七师政委。1934年任粤赣军区司令员，10月中央红军主力长征前，被任命为赣南省委委员、省军区司令员，与项英、陈毅一起留在中央苏区坚持斗争。1935年4月初挺进油山，与项英、陈毅等会师，组成了南方游击总指挥部。随后率部进入湘粤赣边界，开辟新的游击根据地，任湘粤赣游击支队支队长兼政委。

    1936年初，蔡会文在率部转战途中与国民党军遭遇，陷入重围，突围时身中数弹，伤重被俘。敌人把负了重伤的蔡会文抬回驻地邀功请赏，妄图从他的口中得到党和游击队的重要情报，但遭到蔡会文的坚决拒绝和拼死抗争。敌人残忍地割断他的喉管，将他杀害。蔡会文，这位年轻的著名红军将领，牺牲时年仅28岁。